Трансплантация костного мозгакроветворных стволовых клеток

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ВЫСОКОДОЗНОЙ КОНСОЛИДАЦИИ И АУТОЛОГИЧНОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ КОСТНОГО МОЗГА В ПЕРВОЙ РЕМИССИИ ОСТРОГО МИЕЛОИДНОГО ЛЕЙКОЗА

Полный текст:

  • Аннотация
  • Об авторах
  • Список литературы
  • Cited By

Аннотация

Введение. Вопрос выбора наиболее адекватной стратегии лечения острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) в случаях, когда по какимлибо причинам невозможно выполнить аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК), до сих пор остается открытым.

Цель исследования – оценка долгосрочной выживаемости у пациентов с ОМЛ, получивших в качестве консолидации химиотерапию (ХТ) или аутологичную ТГСК (аутоТГСК) в 1-й ремиссии заболевания.

Материалы и методы. В исследовании участвовали 135 пациентов в возрасте от 18 до 67 лет с диагнозом ОМЛ (кроме М3 по классификации FAB). Из них 100 пациентов получали только программную ХТ, 35 больным в качестве консолидации проведена аутологичная трансплантация костного мозга. Пациенты, достигшие ремиссии после завершения индукционных курсов ХТ, в качестве консолидации получали 1 из 3 вариантов лечения: 1) ХТ стандартной интенсивности (сХТ); 2) высокодозную ХТ (ВДХТ); 3) аутоТГСК после 1–2 курсов высокодозной ХТ. К неблагоприятным факторам прогноза были отнесены: возраст >40 лет, гиперлейкоцитоз >50,0 × 10 9/л, а также неблагоприятный цитогенетический и молекулярно-биологический риск.

Результаты. В соответствии с количеством факторов неблагоприятного прогноза в дебюте заболевания безрецидивная выживаемость (БРВ) составила 47 % при их отсутствии, 45 % – при наличии 1 фактора, при наличии 2 факторов – 14 % (p = 0,000) вне зависимости от варианта консолидационной терапии (сХТ, ВДХТ, аутоТГСК). Исходный высокий уровень лейкоцитов при проведении только ХТ (сХТ и ВДХТ) негативно влияет на общую выживаемость (ОВ) (38 % против 22 %) и увеличивает частоту рецидивов (52 % против 69 %). При исходном уровне лейкоцитов >50,0 × 10 9/л 5-летняя ОВ при проведении аутоТГСК и ВДХТ составила 60 %. Выполнение аутоТГСК при недостижении ремиссии после 1-го индукционного курса ХТ ассоциировано с лучшей 2-летней ОВ (62 % против 35 %, p = 0,05), бессобытийной выживаемостью (БСВ) (50 % против 22 %, p = 0,05) и БРВ (50 % против 37 %, p = 0,05) по сравнению с ВДХТ и сХТ. В группе благоприятного цитогенетического риска при проведении аутоТГСК 5-летняя БРВ составила 80 %, при проведении только ХТ – 67 %, что не отразилось на 5-летней ОВ – она составила 80 % вне зависимости от варианта консолидационной терапии.

Заключение. АутоТГСК – предпочтительный вариант консолидации у пациентов группы благоприятного риска и у лиц, не достигших ремиссии после 1-го курса ХТ.

Ключевые слова

Об авторах

Самородова Ирина Анатольевна

197022 Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6/8, 197110 Санкт-Петербург, пр-т Динамо, 3

198205 Санкт-Петербург, ул. Авангардная, 4

197376 Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, 5

Список литературы

1. Бондаренко С. Н., Моисеев И. С., Самородова И. А. и др. Сравнение эффективности химиотерапии и аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при остром миелобластном лейкозе в первой ремиссии у взрослых. Ученые записки СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова 2015; том XXII, № 3, с. 66–72.

2. Cornelissen J. J., van Putten W. L.J., Verdonck L. F. et al. Results of a HOVON/ SAKK donor versus no-donor analysis of myeloablative HLA-identical sibling stem cell transplantation in first remission acute myeloid leukemia in young and middle-aged adults: benefits for whom? Blood 2007;109:3658–66. DOI: 10.1182/blood-2006‑06‑025627. PMID: 17213292.

3. Афанасьев Б. В., Зубаровская Л. С., Семенова Е. В. и др. Опыт аллогенной неродственной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток в клинике трансплантации костного мозга СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова. Терапевтический архив 2007; 79(7):36–43.

4. Cornelissen J. J., Gratwohl A., Schlenk R. F. et al. The European LeukemiaNet AML Working Party consensus statement on allogeneic HSCT for patients with AML in remission: an integrated_risk adapted approach. Nat Rev Clin Oncol 2012;9(10):579–90. DOI: 10.1038/nrclinonc.2012.150. PMID: 22949046.

5. Suciu S., Mandelli F., de Witte T. et al. Allogeneic compared with autologous stem cell transplantation in the treatment of patients younger than 46 years with acute myeloid leukemia (AML) in first complete remission (CR1): an intention-to-treat analysis of the EORTC/GIMEMAAML-10 trial. Blood 2003;102(4):1232–40. DOI 10.1182/blood-2002‑12‑3714. PMID: 12714526.

6. Mohty M. The EBMT Handbook 2012, Ch. 19, pp. 317–27.

7. Sureda A., Bader P., Cesaro S. et al. Indications for alloand auto-SCT for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: current practice in Europe. Bone Marrow Transplantation 2015;50(8):1037–56. DOI: 10.1038/bmt.2015.6. PMID: 25798672.

8. Мелкова К. Н., Петрова Г. Д. Материалы 42-го конгресса Европейского общества по трансплантации костного мозга (апрель 2016 г., Валенсия). Клиническая онкогематология 2016;9(4):485–93.

9. Cornelissen J. J., Blaise D. Hematopoietic stem cell transplantation for patients with AML in first remission. Blood 2016;127(1):62–70. DOI: 10.1182/blood-2015‑07‑604546. PMID: 26660427.

10. Breems D. A., Lowenberg B. Autologous stem cell transplantation in the treatment of adults with acute myeloid leukaemia. British Journal of Haematology 2005;130:825–33.

11. DOI:10.1111/j.1365-2141.2005.05628.x. PMID: 16156852.

12. Varaldo R., Frassoni F. The EBMT Handbook, 2008, pp. 357–70.

13. Материалы конференции Европейского общества по трансплантации костного мозга (EBMT), 2008. Клиническая онкогематология 2008;1(2):183–5.

14. Савченко В. Г., Паровичникова Е. Н., Афанасьев Б. В. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению ОМЛ взрослых. Гематология и трансфузиология 2014;59(S2):2–29.

15. Савченко В. Г., Паровичникова Е. Н., Афанасьев Б. В. и др. Клинические рекомендации российских экспертов по лечению больных острыми миелоидными лейкозами в возрасте моложе 60 лет. Терапевтический архив 2014;86(7):4–13.

16. Sekeres M., Elson P., Kalaycio M. E. et al. Time from diagnosis to treatment initiation predicts survival in younger, but not older, acute myeloid leukemia patients. Blood 2009;113(1):28–36. DOI: 10.1182/blood-2008‑05‑157065. PMID: 18827183.

17. Bertoli S., Berard E., Huguet F. et al. Time from diagnosis to intensive chemotherapy initiation does not adversely impact the outcome of patients with acute myeloid leukemia. Blood 2013;121(14):2618–26. DOI: 10.1182/blood-2012‑09‑454553 PMID: 23365464.

18. Buchner T., Hiddemann W., Berdel W. E. et al. 6-Thioguanine, cytarabine, and daunorubicin (TAD) and high-dose cytarabine and mitoxantrone (HAM) for induction, TAD for consolidation, and either prolonged maintenance by reduced monthly TAD or TAD-HAM-TAD and one course of intensive consolidation by sequential HAM in adult patients at all ages with de novo acute myeloid leukemia(AML): a randomized trial of the German AML Cooperative Group. J Clin Oncol 2003;21(24):4496–504. DOI: 10.1200/JCO.2003.02.133. PMID: 14673036.

19. Паровичникова Е. Н., Троицкая В. В., Клясова Г. А. и др. Клинический протокол ОМЛ-01.10 по лечению острых миелоидных лейкозов взрослых. В сб.: Программное лечение заболеваний системы крови. Под ред. В.Г. Савченко М.: Практика, 2012. С. 153–206.

Читайте также:  БОЛИТ ГОЛОВА БЛИЖЕ К ШЕЕ - Медицинская консультация

20. Bloomfield С. D., Lawrence D., Byrd J. C. et al. Frequency of Prolonged Remission Duration after High-Dose Cytarabine Intensification in Acute Myeloid Leukemia Varies by Cytogenetic Subtype. Cancer Research 1998;58(18):4173–79. PMID: 9751631.

Для цитирования:

Самородова И.А., Бондаренко С.Н., Овечкина В.Н., Климович А.В., Подольцева Э.И., Медведева Н.В., Низамутдинова А.С., Карягина Е.В., Смирнов Б.И., Моисеев И.С., Зубаровская Л.С., Афанасьев Б.В. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ВЫСОКОДОЗНОЙ КОНСОЛИДАЦИИ И АУТОЛОГИЧНОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ КОСТНОГО МОЗГА В ПЕРВОЙ РЕМИССИИ ОСТРОГО МИЕЛОИДНОГО ЛЕЙКОЗА. Онкогематология. 2018;13(1):8-20. https://doi.org/10.17650/1818-8346-2018-13-1-8-20

For citation:

Samorodova I.A., Bondarenko S.N., Ovechkina V.N., Klimovich A.V., Podolceva E.I., Medvedeva N.V., Nizamutdinova A.S., Karyagina E.V., Smirnov B.I., Moiseev I.S., Zubarovskaya L.S., Afanasyev B.V. THE EFFICACY OF HIGH-DOSE CONSOLIDATION AND AUTOLOGOUS BONE MARROW TRANSPLANTATION IN FIRST REMISSION OF ACUTE MYELOID LEUKEMIA. Oncohematology. 2018;13(1):8-20. (In Russ.) https://doi.org/10.17650/1818-8346-2018-13-1-8-20


Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.

Материалы конгрессов и конференций

V РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

РОЛЬ РЕАКЦИИ «ТРАНСПЛАНТАТ ПРОТИВ ОПУХОЛИ» В ЛЕЧЕНИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ

Э.И. Подольцева
Городская больница №31, Санкт-Петербург

Реакция «трансплантат против лейкоза» после аллогенной пересадки костного мозга

Использование в последние годы немиелоаблативных режимов химиотерапии при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток для лечения диссеминированных солидных опухолей является логическим завершением почти пятидесятилетних экспериментальных и клинических исследований роли иммунных механизмов в лечении злокачественных новообразований аллогенной трансплантацией костного мозга.

Barnes и Loutit были первыми, кто описал эффект «трансплантат против лейкоза» (ТПЛ). В 1956 году они показали, что выживаемость лейкозных мышей выше, если им выполнялась аллогенная трансплантация от здоровых доноров, по сравнению с лейкозными мышами, получившими сингенную трансплантацию.

Идея использования эффекта ТПЛ у человека для терапии и излечения от лейкоза аллогенной трансплантацией костного мозга принадлежит Georges Mathe, который впервые в 1956 году описал эффект ТПЛ у больного, получившего по поводу лейкоза трансплантацию костного мозга. В последующем трансплантационная группа из Сиэтла выявила, что пациенты, перенесшие тяжелую острую реакцию «трансплантат против хозяина» (РТПХ), а также больные с хронической РТПХ имели более низкий уровень развития рецидивов по сравнению с больными, не имевшими этих осложнений. Однако ассоциация эффекта ТПЛ со значительной и часто фатальной реакцией РТПХ ограничивала энтузиазм использования провокации РТПХ с целью снижения частоты рецидивов после аллогенной трансплантации костного мозга.

В дальнейшем это представление было разрушено данными, полученными в двух ключевых исследованиях. В первом большой серией трансплантаций, результаты которых проанализированы международным регистром трансплантации костного мозга, было установлено, что у пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ), получивших костный мозг, очищенный от Т-клеток (для профилактики РТПХ), вероятность рецидива заболевания увеличивалась в 7 раз по сравнению с теми, у кого не было проявлений РТПХ, несмотря на трансплантацию неочищенного от Т-клеток костного мозга. Эти данные продемонстрировали возможное отсутствие связи мощного, опосредованного лимфоцитами, эффекта ТПЛ с развитием РТПХ (Harowitz и др., 1990). Благодаря наблюдению Kolb и др. (1990, 1995) установлено, что у больных ХМЛ с рецидивами после трансплантации костного мозга, можно получить стабильную ремиссию в результате инфузии донорских лимфоцитов.

Инфузия донорских лимфоцитов была успешно применена также Porter и соавторами (1999) для индукции ремиссии у больных с острым и хроническим лейкозом, лимфомой и миеломой, рецидивировавших после аллогенной трансплантации костного мозга, при этом во многих (если не во всех случаях) злокачественные заболевания системы крови подвергались воздействию реакций ТПЛ.

Реакция «трансплантат против опухоли»

Существует ли реальная возможность индуцировать эффект, аналогичный ТПЛ, против негематологических опухолей? К настоящему времени установлено, что в некоторых случаях опухолевые метастазы инфильтрируются Т-клетками, и их регрессия, по-видимому, обусловлена этими лимфоцитами (Vose, Moore, 1985). Следовательно, можно предположить, что аллогенные Т-лимфоциты способны также воздействовать на опухоль. Подтверждением существования реакции «трансплантат против опухоли» (ТПО) является тот факт, что солидные опухоли, возникающие в органах и тканях, являющихся органами-мишенями для РТПХ, имеют те же тканеспецифические антигены, которые в равной степени подвергаются атаке цитотоксическими лимфоцитами.

В последние годы получены некоторые экспериментальные данные, подтверждающие существование эффекта ТПО. Так, Morecki и Slavin (1997, 1998) успешно генерировали реакцию ТПО у мышей с аденокарциномой молочной железы после аллогенной трансплантации. При этом у особей, получивших аллогенную трансплантацию клеток селезенки, не развивались метастазы в легких, и существенно увеличивалась выживаемость вследствие эффективной элиминации минимальной остаточной болезни аллогенными клетками. Результаты, полученные Bartels и соавторами (1996), также свидетельствуют о предотвращении развития метастазов в легких у мышей с трансплантированной клеточной линией миеломы MC-38 после инфузии аллогенных лимфоцитов, стимулированных опухолевыми клетками.

Аллоиммунный и аутоиммунный противоопухолевый ответ

К настоящему времени получено достаточно аргументов в поддержку предположения о том, что аллогенная иммунная система оказывает более мощный эффект ТПО, чем иммунная система реципиента. Во-первых, донорские иммунные клетки не имеют толерантности к клеткам опухоли, и даже если такая толерантность развивается после трансплантации, есть возможность ее повторного разрушения свежими инфузиями донорских лимфоцитов до полного уничтожения опухоли. Возможна также предварительная вакцинация донора определенными опухолевыми антигенами, что является более эффективным, чем вакцинация пациента. Во-вторых, антигенный репертуар, способный вызвать иммунный противоопухолевый ответ, гораздо больше при аллогенной трансплантации и повышается с увеличением антигенной несовместимости. Трансплантируемые донорские Т-клетки различают не только опухолево-специфические антигены, но также и аллельные варианты этих антигенов, антигены минорного комплекса гистосовместимости, тканеспецифические, экспрессируемые реципиентом. В случае же несовместимости по антигенам главного комплекса гистосовместимости опухолевые клетки реципиента экспрессируют также и различные HLA антигены. Различия в HLA-C и HLA-DR у пациента с аллогенной трансплантацией «узнаются» естественными донорскими киллерными клетками. В результате аллогенный иммунный ответ существенно повышается, например, при HLA гаплоидентичной родственной трансплантации очищенных от Т лимфоцитов гемопоэтических стволовых клеток, что может быть важным компонентом эффекта ТПО (Ruggeri и соавт., 1999).

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при солидных опухолях

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при негематологических злокачественных новообразованиях выполнялась немногими исследователями из-за высокой смертности пациентов при этом методе лечения. Так, две трансплантационные группы использовали аллогенную трансплантацию костного мозга при раке молочной железы. При этом Eibl и соавторы (1996) были первыми, кто описал эффект ТПО у женщины с метастатическим раком молочной железы после высокодозной радио-химиотерапии с аллогенной трансплантацией костного мозга от HLA-идентичного родственного донора. Авторы наблюдали значительное уменьшение метастазов в печени на фоне развившейся РТПХ. Было установлено, что лимфоциты в посттрансплантационном периоде проявляли специфическую цитотоксическую активность против клеток линии рака молочной железы, что подтверждало наличие опухолево-специфического аллогенного ответа у этой пациентки. Ueno и соавторы (1998) из ракового центра M.D. Anderson (США) также использовали высокодозную радио-химиотерапию с аллогенной трансплантацией костного мозга в лечении пациенток с метастатическим раком молочной железы. У некоторых больных был получен ответ, предположительно обусловленный ТПО-эффектом, однако летальность в этой группе больных, связанная с трансплантацией, была высокой. В последнее время Bay и соавторы (2000) получили результаты, свидетельствующие о регрессии опухолевой массы и стабильной ремиссии у больных с метастатической карциномой яичника после аллогенной трансплантации и развития РТПХ. Все эти результаты вступают в противоречие с данными, полученными при аллогенной трансплантации у детей с нейробластомой. Высокая частота рецидивов после высокодозной химиотерапии и аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у больных с нейробластомой IV стадии, как было установлено, связана с контаминацией аутотрансплантата опухолевыми клетками. В связи с этим, некоторые исследователи применили аллогенную трансплантацию костного мозга от HLA-идентичного родственного донора в качестве альтернативного лечения больных с нейробластомой (Kremens и др., 1997; Matthay и др., 1994; Moritake и др., 1998). Однако при сравнении результатов лечения аутологичной и аллогенной трансплантацией данных за наличие эффекта ТПО получено не было. Эти предварительные данные свидетельствуют о том, что природа и степень эффекта ТПО при различных опухолях чрезвычайно варьируют.

Читайте также:  НИМЕСУЛИД таблетки - инструкция по применению, дозировки, аналоги, противопоказания - Здоровье

Немиелоаблативная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (НТГСК) в лечении метастатического рака

Исходя из представления о возможной очень высокой эффективности реакции ТПО, несколько трансплантационных групп мира попытались проверить гипотезу о том, что при аллогенной трансплантации элиминация опухолевых клеток почти всецело может быть обеспечена эффектом ТПО, а не высокодозной химиотерапией. Такой подход требовал применения немиелоаблативной иммуносупрессии в качестве подготовки больного для трансплантации, что обеспечивало приживление трансплантата. С этой целью использовались различные режимы кондиционирования с включением анти-тимоцитарного глобулина и меньшими, чем при стандартной аллогенной трансплантации, дозами цитостатических препаратов: бусульфан, циклофосфамид и др. В дальнейшем применение флюдарабина при предтрансплантационной подготовке больных показало, что этот препарат является еще более мощным и чрезвычайно хорошо переносимым иммуносупрессантом. Кроме того, флюдарабин обладает великолепным противоопухолевым эффектом при некоторых вариантах лейкозов. Полагают, что это один из препаратов, которому принадлежит будущее в развитии немиелоаблативной трансплантации (Slavin, 2001). Посттрансплантационная иммуносупрессия для профилактики РТПХ была минимальной, что способствовало быстрому и полному восстановлению иммунной системы и развитию эффекта ТПО. В последующем авторы выполняли инфузию донорских лимфоцитов для дальнейшего обеспечения реакции ТПО вследствие превращения иммунной системы реципиента в 100% донорскую (Barret, Childs, 2001). В результате экспериментального лечения солидных опухолей такая стратегия немиелоаблативной трансплантации имела очевидное преимущество перед стандартной аллогенной трансплантацией с использованием интенсивных (миелоаблативных) режимов химио- и радиотерапии у больных с метастатическим раком, у которых не наблюдали увеличения противоопухолевого ответа даже при наращивании доз химиопрепаратов. НТГСК была применена и у пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой и меланомой. Эти опухоли были выбраны из-за их иммуногенности. При этом пациенты не реагировали на иммуномодулирующую терапию ИЛ-2 или интерфероном, стандартная химиотерапия была также неэффективна. Авторы старались усилить реакцию ТПО, используя в качестве аллотрансплантата гемопоэтические стволовые клетки с высокой концентрацией Т лимфоцитов. Несмотря на плохой общий статус пациентов перед трансплантацией, они относительно хорошо и с минимальными проявлениями токсичности перенесли предтрансплантационную химиотерапию. В течение первых 30 дней после трансплантации признаков прогрессирования заболевания у этих больных отмечено не было. В последующем был получен существенный эффект у 10 из 19 больных, у 3 из которых — полная ремиссия с исчезновением всех метастатических очагов поражения, у 7 — частичный ответ. Эффект ТПО развивался через 3-6 месяцев после трансплантации, обычно после отмены иммуносупрессивного лечения циклоспорином и перехода пациента от смешанного к полному Т-клеточному химеризму. Проявления острой РТПХ у этих больных ассоциировались с реакцией ТПО, однако, у одного пациента была получена полная ремиссия без острой РТПХ, а у нескольких больных отмечалась регрессия заболевания через несколько месяцев после разрешения острой РТПХ (Barret, Childs, 2001).

НТГСК была также выполнена у 15 пациентов с метастатической рефрактерной меланомой (Barret, Childs, 2001). При этом 12 больных умерли от прогрессирования заболевания, двое — от осложнений, связанных с трансплантацией. Скорость прогрессирования заболевания после НТГСК у больных с рефрактерной метастатической меланомой вызывает сомнения в эффективности этого метода лечения (Barret, Childs, 2001).

Полученные результаты лечения солидных опухолей с помощью НТГСК свидетельствуют о чрезвычайной вариабельности эффекта ТПО. В настоящее время нет четких прогностических признаков ответа на такое лечение. Поэтому изучение эффективности НТГСК при различных метастатических опухолях (включая саркому мягких тканей, аденокарциному, эпителиальные раки) продолжается.

Основанием для использования немиелоаблативной трансплантации гемопоэтичеких стволовых клеток в лечении больных метастатическим раком являются: 1) низкая смертность (2,5%) в посттрансплантационном периоде (Barret и соавт., 2001); 2) возможное воздействие на опухолевые клетки, резистентные к интенсивной химиотерапии благодаря реакции ТПО; 3) данный метод лечения является базисом для дальнейшего развития иммунотерапии злокачественных новообразований. Так, полученные первые результаты лечения НТГСК больных со злокачественными новообразованиями свидетельствуют о негативном воздействии иммуносупрессии на проявления эффекта ТПО. В связи с этим в последнее время рассматриваются следующие шаги по развитию данного метода лечения:

  1. полное исключение иммуносупрессивной терапии в посттрансплантационном периоде благодаря удалению из трансплантата аллореактивных клеток, ответственных за РТПХ;
  2. параллельно с элиминацией Т-клеток, ответственных за РТПХ, наращивание в трансплантате концентрации клеток, реагирующих с тканеспецифическими опухолевыми антигенами и определяющими реакцию ТПО;
  3. улучшение идентификации опухолевых антигенов опухолево-специфическими цитотоксическими лимфоцитами путем вакцинации соответствующим антигеном. А в отдаленном будущем — создание опухолево-специфических Т-клеток, позволяющих проводить адаптивную иммунотерапию без иммуносупрессии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (Barret, Childs, 2001).

Поделиться |

Copyright © Российское общество клинической онкологии (RUSSCO)
Полное или частичное использование материалов возможно только с разрешения администрации портала.

Трансплантация костного мозга и стволовых клеток

Общие принципы

Трансплантация костного мозга (ТКМ) / стволовых кроветворных клеток периферической крови (ТСКК) — метод лечения гематологических, онкологических и аутоиммунных заболеваний, при котором пациенту после проведения интенсивной иммуносупрессивной терапии с применением больших дозы цитостатических препаратов (иммуносупрессантов), вводят предварительно заготовленный костный мозг или стволовые кроветворные клетки периферической крови (СКК). Ежегодно в мире выполняется около 150 000 ТКМ и ТСКК, причем количество операций постоянно увеличивается.

ОБЩАЯ ИНФОРМАЦИЯ О СТВОЛОВЫХ КРОВЕТВОРНЫХ КЛЕТКАХ

Недифференцированная стволовая клетка, происходящая из бластоцисты, является родоначальницей всех клеток организма, в том числе и стволовой кроветворной клетки (СКК).

Основными свойствами стволовой кроветворной клетки являются возможность дифференцироваться в направлении любого из ростков кроветворения и способность к самоподдержанию.


Колонии стволовых кроветворных клеток (электронная микроскопия)

Мононуклеарная фракция, обогащенная клетками CD34, окрашена по Маю-Грюнвальду с докраской по Гимзе. Стволовые клетки, несущие маркер CD34, внешне напоминают малые и средние лимфоциты.

ИСТОРИЧЕСКАЯ СПРАВКА

Первые работы, посвященные терапевтическому использованию костного мозга, были выполнены в последней декаде XIX века, независимо друг от друга Brown-Sequard, d»Arsonval, Fraser, Billings и Hamilton, которые применяли экстракт костного мозга животных для лечения больных различными видами анемий. Несмотря на положительный эффект, отмеченный всеми авторами, в течение последующих пятидесяти лет использование данной методики носило спорадический характер и не выходило за рамки клинического эксперимента до 1937 года когда Schretzenmayr впервые произвел парентеральное (внутримышечное) введение костного мозга, а в 1939 году Osgood выполнил первое внутривенное введение костного мозга.

Результаты экспериментальных исследований привели клиницистов к идее использования ТКМ при заболеваниях, связанных с поражением костного мозга (лейкозы, апластическая анемия), а также при радиационных воздействиях и проведении химиотерапии, однако основные теоретические и практические проблемы проведения ТКМ удалось преодолеть в 60-е годы. С этого времени ТКМ является одним из методов лечения различных заболеваний крови и иммунной системы.

Читайте также:  Выделения у женщин коричневые выделения, белые выделения в месячные, зуд выделения в середине цикла

ВИДЫ ТРАНСПЛАНТАЦИИ КОСТНОГО МОЗГА

Выделяют два основных вида ТКМ:

  • 1)аллогенную (АллоТКМ) — при которой больному вводится костный мозг от родственного или неродственного совместимого донора;

Разновидностью АллоТКМ является сингенная ТКМ (трансплантация от однояйцевого близнеца).

  • 2)аутологичную (АутоТКМ) — когда реципиент получает предварительно заготовленный собственный костный мозг;

ПОКАЗАНИЯ К ТРАНСПЛАНТАЦИИ КОСТНОГО МОЗГА

Аллогенная трансплантация костного мозга:

  • 1) острые лейкозы;
  • 2) хронический миелолейкоз;
  • 3) тяжелая апластическая анемия;
  • 4) гемоглобинопатии;
  • 5) врожденные иммунодефициты и нарушения метаболизма.

Аутологичная трансплантация костного мозга:

  • 1) злокачественные лимфомы;
  • 2) некоторые солидные опухоли;
  • 3) аутоиммунные заболевания.

В связи с ограниченным количеством родственных гистосовместимых доноров, которые имеются лишь у 20- 25% больных, в последние годы нашла применение АлТКМ от неродственных HLA-идентичных доноров. Для этих целей созданы международные регистры, позволяющие подобрать потенциального донора костного мозга и оптимизировать прогноз у пациентов, для которых АллоТКМ предпочтительнее (острые лейкозы, хронический миелолейкоз) или является методом выбора (апластическая анемия, гемоглобинопатии, иммунодефициты, нарушения метаболизма). Общее число зарегистрированных доноров в мире превышает 5 миллионов человек, в том числе в России — около 10 тысяч.

С развитием появлением колониестимулирующих факторов и развитием технологий клеточной сепарации с 70-х годов для получения гемопоэтических клеток крови вмести костного мозга стали использовать стволовые клетки периферической крови.

Применение клеточных сепараторов значительно упростило проведение процедуры получения стволовых клеток крови, уменьшило число осложнений связанных с дачей наркоза и травматическим повреждения костной ткани.

Еще одним потенциальным источником СКК является пуповинная кровь, основным преимуществом которой является меньшая иммуногенность, однако малое количество стволовых клеток в материале ограничивает ее применение и используется преимущественно в педиатрии или у пациентов с массой тела до 50 кг.

Методика проведения миелотрансплантации различается в зависимости от ее вида (аллогенная или аутологичная), нозологической формы заболевания и ряда других факторов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ МИЕЛОТРАНСПЛАНТАЦИИ

При любой методике ТКМ/ТСКК можно выделить следующие этапы:

  • 1) определение показаний и противопоказаний;
  • 2) выбор донора (при аллогенной трансплантации);
  • 3) получение костного мозга/стволовых клеток их обработка, хранение и введение;
  • 4) кондиционирование (иммуносупрессивная терапия);
  • 5) профилактика и лечение осложнений периода цитопении;
  • 6) профилактика и лечение поздних осложнений.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОКАЗАНИЙ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЙ

Наиболее частыми показаниями к ТКМ/ТСКК являются онкогематологические и гематологические заболевания (лейкозы, злокачественные лимфомы, апластическая анемия, врожденные иммунодефициты и нарушения метаболизма).

Чаше всего ТКМ или ТСКК проводится во время полной ремиссии (ПР), частичной ремиссии (ЧР) или при рецидиве опухоли, чувствительном к химиотерапии. При первичной резистентности к цитостатической терапии результаты ТКМ резко ухудшаются, поэтому в этих случаях операция выполняется относительно редко.

При некоторых заболеваниях трансплантация является методом выбора (тяжелые формы апластической анемии, гемоглобинопатии, врожденных иммунодефицитов и нарушений метаболизма). В ряде случаев ТКМ/ТСКК проводится при солидных опухолях и аутоиммунных заболеваниях. Данная методика имеет возрастные ограничения: АутоТКМ/ТСКК может быть выполнена у лиц моложе 65 лет, АллоТКМ от HLA-идентичного родственника — моложе 55 лет, неродственная АллоТКМ — моложе 50 лет.

Проведение трансплантации противопоказано при:

  • 1) нарушении функции внутренних органов (почек, печени, легких, сердечно-сосудистой системы);
  • 2) активной инфекции;
  • 3) плохом общесоматическом статусе (индекс ВОЗ > I)
  • 4) резистентном к химиотерапии рецидиве солидной опухоли или
  • онкогематологического заболевания;
  • 5) рефрактерности к трансфузиям тромбоцитов.

ВЫБОР ДОНОРА

Совместимость костного мозга определяет результаты АллоТКМ. Родственными донорами считаются совместимые по системе HLA братья или сестры реципиента (сибсы). Родители и дети гаплоидентичны (имеют одну общую хромосому из каждой пары, т. е. совпадают между собой на 50%) и не могут быть донорами аллогенного костного мозга. Совместимые сибсы имеются лишь у 20-25% больных, в связи с чем в последние 10 лет активно внедряется АллоТКМ от неродственных HLA-идентичных доноров или частично совместимых родственных доноров.

МОБИЛИЗАЦИЯ, ОБРАБОТКА И ИНФУЗИЯ СТВОЛОВЫХ КРОВЕТВОРНЫХ КЛЕТОК

Аспирация костного мозга производится под эндотрахеальным наркозом из задних гребней подвздошной кости, при необходимости — также из передних гребней и грудины. Для этого используют удлиненные иглы типа иглы Кассирского и шприцы объемом 20 см3, содержащие гепарин. Во избежание значительного разведения периферической кровью из каждого прокола кости аспирируют не более 5-6 мл костномозговой взвеси, которую фильтруют и помещают в специальные контейнеры. В каждом контейнере подсчитывают количество ядросодержащих клеток. Для восстановления кроветворения при АутоТКМ требуется получить не менее 1,5×106 ядросодержащих клеток на кг массы тела реципиента, при родственной АллоТКМ — не менее 2х106/кг (у больных апластической анемией — не менее 3х106/кг), при неродственной АлТКМ — не менее 3х106/кг. Объем аспирируемой костномозговой взвеси составляет около 1,5 л.

Для сохранения жизнеспособного костного мозга перед АутоТКМ (между аспирацией и инфузией клеток проходит от 2-3 недель до нескольких лет) после фракционирования его консервируют в жидком азоте под защитой криопротектора (чаще всего — диметилсульфоксида).


А)

Б)

А) специальный сосуд (дюар) с жидким азотом для транспортировки контейнеров с костным мозгом
Б) извлеченный из сосуда контейнер с костным мозгом

Инфузия аллогенного, размороженного аутологичного костного мозга или СКК периферической крови проводится внутривенно, капельно после предварительного введения антигистаминных препаратов для предотвращения аллергических реакций.

ИММУНОСУПРЕССИВНАЯ ТЕРАПИЯ (КОНДИЦИОНИРОВАНИЕ)

Задача кондиционирования — обеспечить глубокую депрессию иммунной системы, а при онкологических заболеваниях и уничтожение оставшихся опухолевых клеток при умеренной токсичности для других органов и систем, а также создании условий для успешного приживления трансплантата.

Для проведения кондиционирования используются стандартные протоколы, в которых указываются дни, часы, дозы и длительность введения цитостатиков, симптоматических препаратов (антибактериальных, седативных, противорвотных и др., объем и характер инфузии), при необходимости — порядок проведения лучевой терапии. Протоколы кондиционирования различаются в зависимости от характера заболевания и типа трансплантации.

ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОСЛОЖНЕНИЙ ПЕРИОДА ЦИТОПЕНИИ

Вскоре после окончания кондиционирования и введения СКК у больного развивается аплазия костного мозга (период отсутствия костного мозгового кроветворения), которая проявляется практически полным отсутствием клеток крови (панцитопенией) и продолжается в среднем 4 недели. Этот период опасен развитием тяжелых осложнений (инфекции, кровоточивость и т.д.).

Основную опасность в периоде цитопении представляют инфекционные осложнения, поэтому их профилактика, своевременное и адекватное лечение являются необходимым условием успешной ТКМ.

Профилактика инфекционных осложнений начинается в среднем за 2 недели до трансплантации и включает:

  • 1) помещение больного в стерильный бокс и проведение необходимых санитарно-гигиенических мероприятий (обработка кожи, слизистых оболочек и перианальной области дезинфицирующими растворами);
  • 2) подавление микрофлоры кишечника с помощью антибактериальных и противогрибковых препаратов.

Также по показаниям проводится переливание компонентов крови (эритроцитарная масса, тромбомасса, плазма).

Приживление костного мозга или СКК периферической крови констатируют по результатам анализа костного мозга. Вскоре количество нейтрофилов достигает > 0,5*109/л, а тромбоцитов > 20>

Ссылка на основную публикацию
Травма сердца классификация, механизмы и проблемы диагностики у пострадавших с травмой грудной клетк
Травмы грудной клетки 22 Травмы, отравления и некоторые другие последствия воздействий внешних причин Подрубрика травм области грудной клетки NA80 Поверхностная...
ТОП кремов для лица с кислотами, рейтинг лучших
Как работают кислоты в косметике Что это? Кислоты — огромный класс соединений. Наряду с оксидами, основаниями и солями (химия —...
Топ лучших витаминов для кормящих мам — рейтинг 2020 года
ТОП-7 лучших витаминов для кормящих мам: как выбрать, состав, отзывы Рождение ребенка – это безусловно радостное событие, но организм женщины...
Травматическая ампутация — Первая помощь при травмах и других чрезвычайных ситуациях — Первая помощь
Медицина мира Уменьшение горбинки Мягкие ткани носа через разрезы, описанные в других разделах этой книги, отделяются от костно-хрящевого каркаса вверх...
Adblock detector