Фармакологическая группа — Опиоиды, их аналоги и антагонисты

Препараты подгрупп исключены. Включить

Описание

К этой группе относятся наркотические анальгетики (от греч. аlgos — боль и an — без), обладающие выраженной способностью ослаблять или устранять чувство боли.

Анальгезирующую активность проявляют вещества, имеющие различное химическое строение, и реализуется она различными механизмами. Современные анальгетики делят на две основные группы: наркотические и ненаркотические. Наркотические анальгетики, оказывая, как правило, сильное обезболивающее действие, вызывают побочные эффекты, основным из которых является развитие пристрастия (наркомания). Ненаркотические анальгетики действуют менее сильно, чем наркотические, но не вызывают лекарственной зависимости — наркомании (см. Ненаркотические анальгетики, включая нестероидные и другие противовоспалительные средства).

Для опиоидов характерна сильная анальгезирующая активность, обеспечивающая возможность их применения в качестве высокоэффективных болеутоляющих средств в разных областях медицины, особенно при травмах, оперативных вмешательствах, ранениях и т.д. и при заболеваниях, сопровождающихся выраженным болевым синдромом (злокачественные новообразования, инфаркт миокарда и др.). Оказывая особое влияние на ЦНС , опиоиды вызывают эйфорию, изменение эмоциональной окраски боли и реакции на нее. Наиболее существенным их недостатком является опасность развития психической и физической зависимости.

К этой группе анальгетиков относят природные алкалоиды (морфин, кодеин) и синтетические соединения (тримеперидин, фентанил, трамадол, налбуфин и др.). Большинство синтетических препаратов получено по принципу модификации молекулы морфина с сохранением элементов его структуры или ее упрощением. Путем химической модификации молекулы морфина получены также вещества, являющиеся его антагонистами (налоксон, налтрексон).

По выраженности анальгетического действия и побочным эффектам препараты различаются между собой, что связано с особенностями их химической структуры и физико-химическими свойствами и соответственно со взаимодействием с рецепторами, вовлеченными в осуществление их фармакологических эффектов.

В понимании нейрохимических механизмов действия опиоидов большую роль сыграло открытие в 70-х годах специфических опиатных рецепторов и их эндогенных пептидных лигандов — энкефалинов и эндорфинов. Опиатные рецепторы сконцентрированы в основном в ЦНС , но содержатся также в периферических органах и тканях. В мозге опиатные рецепторы находятся в основном в структурах, имеющих непосредственное отношение к передаче и кодированию болевых сигналов. В зависимости от чувствительности к разным лигандам среди опиатных рецепторов выделяют субпопуляции: 1-(мю), 2- (каппа), 3-(дельта), 4-(сигма), 5-(эпсилон), имеющие различную функциональную значимость.

По характеру взаимодействия с опиатными рецепторами все опиоидергические препараты подразделяются на:

— агонисты (активируют все типы рецепторов) — морфин, тримеперидин, трамадол, фентанил и др.;

— частичные агонисты (активируют преимущественно мю-рецепторы) — бупренорфин;

— агонисты-антагонисты (активируют каппа- и сигма- и блокируют мю- и дельта- опиатные рецепторы) — пентазоцин, налорфин (блокирует преимущественно мю-опиатные рецепторы и в качестве анальгетика не применяется);

— антагонисты (блокируют все типы опиатных рецепторов) — налоксон, налтрексон.

В механизме действия опиоидов играет роль угнетающее влияние на таламические центры болевой чувствительности, проводящие болевые импульсы к коре головного мозга.

В медицинской практике применяется ряд опиоидов. В дополнение к морфину созданы его пролонгированные лекарственные формы. Получено также значительное количество синтетических высокоактивных анальгетиков этой группы (тримеперидин, фентанил, бупренорфин, буторфанол и др.), обладающих высокой анальгетической активностью с разной степенью «наркоманического потенциала» (способность вызывать болезненное пристрастие).

При отравлении или передозировке наркотическими анальгетиками используют антагонисты, блокирующие все типы опиоидных рецепторов (налоксон и налтрексон).

Антагонист это в медицине

Антагонизм (от греч. anti— против, agon— борьба) лекарств в ком­бинациях проявляется в ослаблении или полном исчезновении их фармакотерапевтического действия. В медицине антагонизм как вид фармакологической несовместимости условно можно подразделить на фи­зико-химический и физиологический. К физико-химическому относят так называемые конкурентный, физический и химический антагонизмы (фар­мацевтическая несовместимость); к физиологическому— прямой и косвен­ный (фармакологическая несовместимость).

Конкурентный антагонизм в фармакологии наблюдается между структурно сходными веществами, например, сульфаниламидами и ПАБК, являющейся нормальным продуктом обмена (метаболитом) у ряда бактерий. В этом случае сульфанила­миды расцениваются как антиметаболиты. Аналогичные ситуации могут отмечаться с гормонами, витаминами и другими соединениями.

Физический антагонизм в фармакологии возможен между адсорбентами (активирован­ный уголь, белки, бентонит) и действующими лекарственными веществами, эф­фект которых исключается благодаря их адсорбции на адсорбентах.

Химический антагонизм в фармакологии проявляется в результате химического взаи­модействия лекарств в комбинациях с последующим образованием фар­макологически инертных продуктов. Например, действие катионных поверх- ностно-активных антисептиков может быть нейтрализовано анионными поверхностно-активными веществами.

Физические и химические антагонисты на практике чаще используют в качестве противоядий, или антидотов (от греч. antidotos— противоядие). Так, при отравлении бария хлоридом в качестве антидота можно использовать натрия сульфат; тяжелые металлы прочно связываются и обезвреживаются унитиолом и т. д.

Физиологический антагонизм в фармакологии обусловлен взаимодействием лекарствен­ных веществ с клетками и(или) их рецепторами. В таких случаях различают прямой антагонизм, когда лекарственные вещества в комбинации действуют противоположно (например, М-холиномиметик ацеклидин и М-холинолитик атропина сульфат, оба действующие на М-холинорецепторы), и косвенный антагонизм, когда лекарственные вещества в комбинации действуют на фи­зиологические системы-мишени, проявляющие антагонистические функции (на­пример, М-холиномиметик ацеклидин, возбуждающий тормозные М-холиноре­цепторы сердца и замедляющий частоту его сокращений, является антагонистом Р-адреномиметика изадрина, возбуждающего адренорецепторы и за счет этого ускоряющего сердцебиение).

Взаимодействия лекарственного вещества с рецептором

, PhD, PharmD, Columbia Southern University, Orange Beach, AL

Last full review/revision October 2016 by Abimbola Farinde, PhD, PharmD

• 3D модель (0)
• Аудио (0)
• Боковые панели (0)
• Видео (0)
• Изображения (0)
• Клинический калькулятор (0)
• Лабораторное исследование (0)
• Таблица (1)

Рецепторы – это макромолекулы, участвующие в передаче химических сигналов как между клетками, так и внутри одной клетки; они могут находится на поверхности клеточной мембраны или в цитоплазме ( Некоторые типы рецепторов физиологических агонистов и рецепторов лекарственных препаратов). Активированные рецепторы прямо или косвенно регулируют клеточные биохимические процессы (например, проводимость ионных каналов, фосфорилирование белков, транскрипцию ДНК, ферментативную активность).

Молекулы (к примеру, лекарственные препараты, гормоны, нейротрансмиттеры), которые связываются с рецептором, называются лигандами. Связывание может быть специфическим и обратимым. Связывание с лигандом может приводить к активации либо инактивации рецептора; активация может стимулировать либо ингибировать ту или иную клеточную функцию. Каждый лиганд способен взаимодействовать с различными подтипами рецепторов. Почти не существует препаратов, абсолютно специфичных к одному рецептору или его подтипу, но большинство из них имеет относительную селективность. Селективность – это степень, с которой лекарственное средство действует на определенный участок относительно других участков; селективность относится в основном к физико-химическому связыванию препарата с клеточными рецепторами.

Некоторые типы рецепторов физиологических агонистов и рецепторов лекарственных препаратов

Рецепторы, сопряженные с ионными каналами

Трансмембранные белки клеточной поверхности

Ацетилхолин (в случае N-холинорецепторов)

Рецепторы, сопряженные с G-белками

Трансмембранные белки клеточной поверхности

Ацетилхолин (в случае M-холинорецепторов)

α Агонисты альфа-бета-адренергических рецепторов

Трансмембранные белки клеточной поверхности

ГАМК (GABA) = γ -аминомасляная кислота; ГДФ = гуанозиндифосфат; ГТФ = гуанозинтрифосфат.

Способность лекарственного препарата воздействовать на конкретный тип рецептора зависит от его аффинности (вероятности того, что ЛС займет рецептор в определенный момент времени) и внутренней активности (степени активации рецептора после связывания с лигандом и развития клеточной реакции). Аффинность и внутренняя активность лекарственного вещества в свою очередь определяются его химической структурой.

Фармакологический эффект определяется также длительностью сохранения комплекса «препарат-рецептор» (время удержания). На продолжительность существования комплекса «препарат-рецептор» влияют динамические процессы (изменения конформации), которые контролируют скорость ассоциации и диссоциации лекарственных веществ от своей мишени. Большее время удержания служит объяснением продолжительному фармакологическому действию. К препаратам с длительным временем удержания относятся финастерид и дарунавир. Длительное время удержания может быть потенциальным недостатком, если за этот счет продлевается и токсический эффект препарата. Для некоторых рецепторов транзиторное связывание производит нужный фармакологический эффект, в то время как длительное связывание провоцирует токсичность.

Физиологические функции (такие как сокращение, секреция), как правило, регулируются множественными рецептор-опосредованными механизмами и включают несколько этапов (связывание с рецептором, активация внутриклеточных вторичных мессенджеров и т. д.) между первоначальным взаимодействием лекарственного вещества с рецептором и конечным ответом ткани или органа. По этой причине один и тот же желаемый фармакологический эффект может быть достигнут применением ЛС с разной химической структурой.

На способность препарата связываться с рецептором оказывают влияние внешние факторы, а также внутриклеточные регуляторные механизмы. Исходная плотность рецепторов и эффективность механизмов ответа на стимул варьируют от ткани к ткани. Лекарственные средства, старение, мутации и заболевания могут повышать (активировать) или снижать (подавлять) число и аффинность рецепторов. Например, клонидин снижает активность альфа2₂-адренорецепторов; по этой причине быстрая отмена клонидина может спровоцировать гипертонический криз. Длительная терапия бета-блокаторами повышает плотность бета-рецепторов, в связи с чем резкое прекращение приема данного класса препаратов может вызвать развитие тяжелой гипертензии или тахикардии. Стимуляция и ингибирование рецепторов влияют на механизмы приспособления организма к лекарственному средству (например, в виде гипосенсибилизации, тахифилаксии, толерантности, приобретенной резистентности и гиперчувствительности после отмены).

Лиганды связываются с определенными участками на макромолекуле рецептора, называемыми сайтами узнавания. Места связывания лекарственного вещества и эндогенного агониста (гормона или нейротрансмиттера) могут быть идентичными либо различаться. Агонисты, связывающиеся со смежным или другим сайтом, иногда называются аллостерическими агонистами. Также происходит неспецифическое связывание препаратов, т.е. с молекулярными участками, не являющимися рецепторами (например, белками плазмы крови). Связывание лекарственного вещества с подобными неспецифическими участками, например, связывание с белками сыворотки крови, препятствует его связыванию с рецептором, тем самым делая препарат неактивным. Несвязанные препараты способны взаимодействовать с рецепторами и, следовательно, вызывать эффект.

Агонисты и антагонисты

Агонисты активируют рецепторы для реализации желаемого фармакологического эффекта. Традиционные агонисты повышают долю активированных рецепторов. Обратные агонисты стабилизируют рецепторы в их неактивной конформации и действуют аналогично конкурентным агонистам ( Агонисты и антагонисты). Многие гормоны, нейротрансмиттеры (например, ацетилхолин, гистамин, норадреналин ) и лекарственные средства (например, морфин, фенилэфрин, изопреналин, бензодиазепины, барбитураты) действуют как агонисты рецепторов.

Антагонисты препятствуют активации рецептора. Предотвращение активации оказывает множество эффектов. Антагонисты усиливают клеточную функцию в том случае, если они блокируют действие вещества, обычно подавляющего данную функцию. Справедлива и обратная закомерность: антагонисты снижают клеточную функцию, если блокируют действие вещества, усиливающего ее.

Антагонисты рецепторов могут быть классифицированы на обратимые и необратимые. Обратимые антагонисты легко диссоциируют от соответствующих рецепторов, необратимые – образуют стабильную, постоянную или почти постоянную химическую связь со своим рецептором (например, при алкилировании). Псевдообратимые антагонисты медленно разрывают связь со своим рецептором.

При конкурентном антагонизме связывание антагониста с рецептором препятствует связыванию с ним агониста.

При неконкурентном антагонизме агонист и антагонист могут связываться одновременно, но связывание антагониста снижает эффект агониста либо препятствует его развитию.

При обратимом конкурентном антагонизме агонист и антагонист образуют кратковременные связи с рецептором, в результате чего достигается равновесное состояние этой трехкомпонентной системы. Такой антагонизм можно преодолеть путем увеличения концентрации агониста. Например, налоксон (антагонист опиоидных рецепторов, структурно схожий с морфином) при введении незадолго до или сразу после введения морфина блокирует действие последнего. Тем не менее конкурентный антагонизм налоксона может быть преодолен с помощью введения морфина в большей дозе.

Такие лекарственные вещества называются частичными агонистами или агонистами-антагонистами. Структурные аналоги молекул агониста часто обладают одновременно свойствами агониста и антагониста. Например, пентазоцин активирует опиоидные рецепторы, но блокирует их активацию другими опиоидами. Таким образом, пентазоцин обеспечивает опиоидное действие, но ослабляет эффект другого опиоида, если последний вводится в период сохранения связи пентазоцина с рецептором. Лекарственное средство, действующее как частичный агонист в одной ткани, может действовать как полный агонист в другой.